Mad er ikke medicin: Derfor bør vi forske i ernæring "fra toppen og ned"

Følg med mig tilbage i tiden, kære læser. Vi skriver 1740'erne, og Britannia hersker over bølgerne. Men ombord på kong George 2.'s krigsskibe hærger en lidelse, der truer hele Royal Navys kampkraft. Under Den Østrigske Arvefølgekrig lagde en ung flådelæge ombord på HMS Salisbury mærke til, at efter 10 uger til søs var 80 ud af en besætning på 360 ramt af en invaliderende tilstand: skørbug (1).

For at finde en behandling gennemførte James Lind det, vi i dag kan kalde det uofficielt første prospektive, kontrollerede forsøg i ernæringens historie. I maj 1747 tog han 12 søfolk med skørbug og fordelte dem parvis på forskellige behandlinger baseret på datidens medicinske tænkning: eddike, sennep, hvidløg og citrusfrugter (1, 2). Kun parret, der fik citrusfrugter, kom sig — og det hurtigt. Alligevel gik der yderligere 42 år, før Royal Navy formelt indførte citrus til søfolk mod skørbug.

Hvorfor skulle det tage næsten et halvt århundrede for en virksom behandling at nå ud i praksis? Fordi det herskende medicinske paradigme, Lind arbejdede inden for, byggede på idéen om "kropsvæsker": at sygdom skyldtes en ubalance mellem galde, slim og blod. Lind troede, skørbug opstod på grund af det våde og fugtige liv til søs, som skabte ubalance i fordøjelsen — og at kuren derfor var at genoprette balancen med varme. Så han kogte citrusjuicen og ødelagde dermed C-vitaminet (ascorbinsyren) i processen, hvilket betød, at hans senere forsøg med kogt juice ikke afhjalp mangeltilstanden (1, 2).

Pointen er, at Lind slet ikke forsøgte at isolere en bestemt bestanddel af citrusfrugter (2). Det paradigme, han arbejdede i, betød, at han kunne have gentaget sine forsøg i det uendelige uden nogensinde at pege på citrus som kuren — hans opmærksomhed var rettet et helt andet sted hen af datidens antagelser. Moralen: det herskende forsknings-paradigme betyder alt.

Fra mad til næringsstoffer

Historien om, hvordan ernæringsvidenskaben endte med at fokusere på isolerede næringsstoffer, var ikke forudbestemt. Faktisk startede den på madens niveau, bevægede sig til den reduktionistiske næringsstof-model — og er så småt begyndt at dreje tilbage mod maden som "den grundlæggende enhed i ernæring" (3).

I 1886 lavede Christian Eijkman (der senere fik Nobelprisen) et forsøg i Jakarta, hvor han fodrede høns med enten poleret eller fuldkorns-ris. Hønsene på poleret ris udviklede symptomer, der lignede den menneskelige sygdom beriberi (4). Lægen Adolphe Vorderman byggede videre på det med et observationsstudie i flere fængsler: han var meget bevidst om risikoen for bias og holdt fængselsbetjentene uvidende om formålet, så de ikke ubevidst forbedrede fangernes kost. Han fandt en stærk sammenhæng mellem ristype og sygdom — hvid ris hang sammen med flere tilfælde, rød ris gjorde ikke (4). Modellen blev derefter testet af William Fletcher i 1905 på en malaysisk anstalt: fangerne fik enten hvid eller rød ris, og hans fund — at rød ris forebyggede beriberi, mens poleret hvid ris ikke gjorde — blev offentliggjort i The Lancet (5).

Læg mærke til, at der i afsnittet ovenfor slet ikke er nævnt det stof, der forebygger beriberi: thiamin, vitamin B1. Det er med vilje. På det tidspunkt var viden om fødevarers bestanddele kun ved at spire, og vitaminer blev først isoleret i 1912. Forskellen på Linds forgæves skørbugs-forsøg og den forskningslinje, der løste beriberi, var, at man på Eijkman, Vorderman og Fletchers tid antog, at fødevarer kunne indeholde gavnlige bestanddele — også selvom videnskaben endnu ikke kendte dem. Et citat fra Fletchers Lancet-artikel fanger den forståelse:

"Det står tilbage at bevise, om årsagen til sygdommen blandt dem, der spiser ubehandlet ris, er en gift i risen — eller om der er noget essentielt for den menneskelige krop, som den behandlede ris tilfører, men som mangler i den ubehandlede."

— W. Fletcher, The Lancet (1907)

Det "noget essentielt" var naturligvis vitamin B1. Pointen i denne fase er, at manglende viden om B1's eksistens ikke var nogen hindring for den åbenlyse kendsgerning fra forskningen: at en bestemt fødevare forebyggede sygdommen. Den madbaserede forståelse blev dog snart overhalet af opdagelsen af vitaminerne. Den polske biokemiker Casimir Funk opfandt selve ordet "vitamin" og opdagede i 1913 vitamin B1 — og leverede dermed enkelt-næringsstof-forklaringen på beriberi.

Det udløste en dominoeffekt: vitamin A samme år, E og D i 1922, og B9 i 1933. Vitamin C blev isoleret i 1932 og endelig udpeget som årsagen til skørbug — 185 år efter Linds forsøg. Niacinmangel blev knyttet til pellagra, jern til blodmangel, jod til struma og D-vitamin til engelsk syge. Man greb ind mod netop de isolerede næringsstoffer, blandt andet med jodberiget salt (1924) og D-vitaminberiget mælk (1933), og reducerede eller udryddede dermed tilstandene i befolkningen.

Samlet var opdagelsen af mikronæringsstofferne og deres kobling til bestemte sygdomme et stort fremskridt for folkesundheden. Men netop dette næringsstof-fokus voksede sig til at blive den dominerende linse — også langt ud over den periode, hvor enkelt-mangelsygdomme var et folkesundhedsproblem.

Den biomedicinske model møder næringsstof-fokus

Ethvert forsknings-paradigme starter med en ontologi og en epistemologi, som metoden så udledes af. For den videnskabelige metode og sundhedsvidenskaberne generelt har paradigmet været defineret af en ontologi om objektivisme ("der findes en virkelighed, som kan observeres og opdages") og en epistemologi om positivisme ("observerbare fænomener kan testes empirisk").

Den tilgang er bred nok til at rumme flere metoder. For den biomedicinske model har metoden været forankret i reduktionisme — antagelsen om, at sygdom kan destilleres ned til molekylært og cellulært niveau, hvor man så kan udvikle målrettede indgreb (6). Det princip har til dato været den underforståede metode også i ernæringsforskningen. Og det er ikke helt uden fortjeneste: som du så ovenfor, er identifikationen af mikronæringsstoffer bag mangelsygdomme — og deres udryddelse via berigelse — ernæringsvidenskabens hidtil største bedrift.

Men fokus på enkelt-mangelsygdomme førte til forskning "fra bunden op", hvor det interessante var ét næringsstof, trukket ud af et samlet kostmønster. Man tager et isoleret stof, undersøger dets effekt på en biomarkør for en sygdom og prøver at afgøre, om sammenhængen er årsagsbestemt. Den tilgang er ikke ubrugelig, men den mangler kontekst — både den bredere kontekst af hele kostmønstre, og den kontekst, at næringsstoffer ikke indtages isoleret, men som en del af en fødevarematrix (3, 7). Reduktionismen er god til at afdække mekanismer, men grundlæggende dårligt egnet til at forstå, hvordan en enorm mangfoldighed af kost-bestanddele påvirker komplekse, multifaktorielle kroniske sygdomme (8).

Når reduktionismen fejler

Historisk har den reduktionistiske tilgang bevæget sig fra epidemiologiske sammenhænge for næringsstoffer indtaget gennem mad — til at teste en isoleret tilskuds-form af det næringsstof i et randomiseret forsøg (RCT). Det er ikke bare et andet forskningsspørgsmål end observationerne; det tester en anden hypotese.

Og hvis man virkelig gransker anklagerne mod ernæringsvidenskaben — at den producerer upålidelige fund, og at observationsforskning er værdiløs — så er de studier, der citeres til støtte, gennemgående RCT'er med antioxidant-tilskud holdt op mod epidemiologi over kost-indtag (9). Fordi den biomedicinske model per automatik antager, at en RCT er mere pålidelig end et kohortestudie, har man, når et tilskuds-forsøg ikke fandt nogen effekt, konkluderet, at RCT'en gav det "rigtige" svar — uanset at de epidemiologiske sammenhænge stammede fra kostindtag.

Antioxidant-forsøgene er nok det bedste eksempel på problemet. I observationsstudier er kost-indtag af antioxidanter som C-vitamin, E-vitamin og flavonoider forbundet med lavere risiko for kroniske sygdomme. Men i både ATBC-studiet (11) og HOPE-forsøget (10) havde antioxidant-tilskud ikke bare ingen effekt — det øgede endda risikoen for visse udfald: lungekræft af β-caroten-tilskud i ATBC, og hjertesvigt af α-tocopherol i HOPE. ATBC gav 20 mg β-caroten om dagen; HOPE gav 400 IE α-tocopherol.

Reduktionismen ville forvente, at man kunne isolere disse stoffer, dosere dem som medicin og så gengive observationsfundene. Men en række ernærings-specifikke problemer blev overset i designet:

• α-tocopherol er kun 1 af 8 former, der udgør E-vitamin i kosten.
• Tilskuddet af α-tocopherol blev givet til deltagere, der i forvejen havde mere end tilstrækkelige niveauer i blodet (både ATBC og HOPE) — og β-caroten-niveauerne var også tilstrækkelige i ATBC.
• β-caroten-dosen var supra-fysiologisk — umulig at opnå gennem kost alene.

Med det design lavede man implicit tre antagelser: at et næringsstofs sammensætning fra hele fødevarer er ligegyldig for den biologiske aktivitet; at ens udgangsniveau af næringsstoffet er ligegyldigt for effekten af et tilskud; og at biotilgængelighed er ligegyldig — at det er nok bare at give stoffet. Alle tre antagelser holder ikke.

For det første er fødevarematrixen en vigtig medspiller (3, 7, 8). Hvis man betragter α-tocopherol som "E-vitamin", repræsenterer det ikke de andre tocopheroler og tocotrienoler — især γ-tocopherol — eller andre vævsdepoter (E-vitamin i fedtvæv korrelerer stærkere med kost-indtag end niveauet i blodet).

For det andet: antagelsen om, at et tilskuds effekt skal være uafhængig af udgangsniveauet, forudsætter, at et næringsstof har en effekt i absolut forstand. Men næringsstoffer virker efter en klokkekurve. Det kaldes Bertrands regel: en funktion er lav eller fraværende i en mangeltilstand, stiger, når indtaget øges fra mangel mod tilstrækkelighed, flader ud i det tilstrækkelige interval — og forringes igen, hvis reguleringen overvældes af et for stort indtag.

Mange "nul-fund" i RCT'er er derfor nul by design — ikke fordi næringsstoffet er uden effekt. Det er en biologisk kendsgerning, at alle næringsstoffer har en virkning.

Nul-hypotesen i en tilskuds-RCT lyder: "Næringsstof A har ingen effekt på udfald B." Det er i modstrid med den biologiske kendsgerning, at alle næringsstoffer har aktivitet. Det er deltagernes ernæringsstatus, der kan forklare den manglende forskel mellem grupperne — ikke fraværet af en fysiologisk effekt. Og de skadelige virkninger i ATBC og HOPE skyldes formentlig, at tilskuddene skubbede deltagerne op i overskuds-området, hvor funktionen forringes. Det gælder især antioxidanter, der følger en tofaset dosis-respons-kurve: gavnlige, stimulerende effekter ved lave koncentrationer, men giftige ved høje.

Det leder til den sidste antagelse — at biotilgængelighed er ligegyldig. ATBC gav 20 mg β-caroten om dagen. β-caroten fra hele fødevarer har langt lavere biotilgængelighed end færdigdannet retinol, så A-vitamin regnes i Retinol Aktivitets-Ækvivalenter (RAE), hvor forholdet for β-caroten er 12:1. Dosen på 20 mg = 20.000 µg β-caroten svarer altså til cirka 1.666 RAE. Den anbefalede mængde er 900 µg for mænd og 700 µg for kvinder — så ATBC gav en dosis over dobbelt så høj, langt inde i overskuds-/toksicitets-området.

En sidste, afgørende begrænsning: ændrer man én kost-variabel, ændrer man uundgåeligt en anden — øger man ét næringsstof, sænker man typisk et andet. Reduktionismen overser den substitutions-effekt. Kigger man for eksempel på mættet fedt, afhænger den risikoreduktion, man ser ved at skære ned, fuldstændig af, hvad der erstatter det mættede fedt i kosten (12, 13).

Kort sagt har det reduktionistiske fokus på mange måder bremset udviklingen af et sammenhængende evidensgrundlag — ved at antage, at det interessante er et næringsstof i sig selv, uafhængigt af kilde og form, og ved at antage, at kost-indtag i epidemiologi og tilskud i en RCT er ombyttelige eksponeringer.

Argumentet for at forske "fra toppen og ned"

Kan de begrænsninger overvindes? Ja. Et nyere meta-epidemiologisk studie viste, at når man omhyggeligt matcher et kohortestudie med en tilsvarende RCT — på type af eksponering (kost eller tilskud), befolkningsgruppe og sammenligningsgruppe — så er den stærkeste overensstemmelse mellem de to designs netop, når kost-indtag i et kohortestudie sammenlignes med kost-indtag i en RCT (14). Der var mindre enighed, når kost-epidemiologi blev holdt op mod tilskud i RCT'er — og endnu mindre, når mikronæringsstoffer var i fokus, og kilden til dem var forskellig (14).

Tænker man rækkefølgen "fra top til bund" som en, der går fra det samlede kostmønster ned gennem fødevaregrupper, fødevarer og til sidst næringsstoffer, så understøtter de fund det, professor David Jacobs og kolleger længe har efterlyst: at ernæringsforskning bør starte "fra toppen og ned" (7). Det er et paradigmeskift væk fra isolerede næringsstoffer og mekanismer — hen mod kostmønstre og fødevarer som det, man faktisk undersøger. Opfordringerne går tilbage til slutningen af 00'erne (15, 16), men det er gået langsommere end ønskeligt. Akademia er nu engang som en kæmpe olietanker: det tager tid at dreje et så stort skib.

Top-down-tilgangen gør det muligt at lave fødevare-baserede RCT'er, der bedre kan bekræfte epidemiologien for næringsstoffer indtaget gennem mad — og for hele kostmønstre. Den tvinger designet til at tænke biologisk relevans ind i konteksten af en samlet kost, med fokus på hele fødevaren som eksponering. Og ved at fremhæve hele fødevarer tager den i sig selv højde for fødevaresynergi, især hvor den mekanistiske forståelse er ufuldstændig (3, 7, 8).

Mekanistisk næringsstof-forskning har stadig værdi — både for at forstå sygdomsprocesser og for at vejlede om diskretionære fødevarer som tilsat sukker, salt og mættet fedt (7). Men eftersom folk vælger at spise fødevarer og ikke næringsstoffer, er et top-down-hierarki mere passende, når man studerer hele-fødevare-kostmønstre og helbred (17). En ekstra fordel ved kostmønstre er, at de i sig selv rummer mange veje til en sund kost gennem forskellige fødevarer (18). Man ser det i forskningen i fuldkorn: fuldhvedebrød og havre er forbundet med lavere dødelighed i Norge og Iowa, mens fuldkorns-rugbrød er forbundet med lavere risiko for hjertesygdom i Finland (7).

Endelig løser tilgangen problemet med "metodolatri" — dyrkelsen af RCT'en som den eneste gyldige metode. Den tillader en mere integreret tilgang, hvor epidemiologi og interventionsforsøg ikke lever i hver sin osteklokke, men informerer hinanden og forsøger at gengive eksponering og population så tæt som muligt.

Afsluttende tanker

Mad er ikke medicin. Mad er mad, og medicin er medicin.

At blande de to fags metode og evidensvurdering sammen kvæler udviklingen af et sammenhængende grundlag for ernæring og lammer anvendeligheden af forskningen. Meget af den påståede upålidelighed i ernæringsvidenskaben afspejler et metodisk misforhold: reduktionisme — udviklet til at undersøge lægemidler — presset ned over ernæring. Reduktionismen i sig selv er ikke problemet; den passede perfekt, da eksponeringen var enkelt-mangelsygdomme med kort latenstid. Men eksponeringen har flyttet sig, og de udfald, vi interesserer os for i dag, er sygdomme, der udvikler sig over årtier. Eftersom kost, fødevarer og næringsstoffer er det, vi undersøger — og eftersom den grundlæggende enhed i ernæring er maden, ikke det isolerede næringsstof — er et paradigmeskift for længst overmodent. Både i forskningen og i politikken.