Kan tarmbakterier påvirke din depression?

Hvis nogensinde en tilstand har unddraget sig den reduktionistiske forskningstilgang, er det depression. Selve impulsen bag den "bio-psyko-sociale model" i slutningen af 1970'erne kom netop fra hvor lidt den reduktionistiske model havde bragt til psykiatrien (1).

Risikoen for at udvikle depression er højere hos folk med familiær historie med depression, egen tidligere depression, lavere "reward-responsiveness", køn (1,5 gange hyppigere hos kvinder end mænd), samt socioøkonomiske faktorer som fattigdom, arbejdsløshed, livsstressorer og fysisk sygdom (2,3).

Selvom faderen til den bio-psyko-sociale model, George Engel, allerede for ~40 år siden afviste den reduktionistiske og dualistiske model (altså adskillelsen af sind og krop), er virkeligheden at en forståelse af de præcise årsager til depression stadig er svær at få fat på. Det afspejler måske, som nogle har argumenteret, en mangel på begrebsmæssig klarhed i psykiatrien om hvad depression overhovedet er — er det mest "bio", mest "psyko", mest "socialt", eller noget helt fjerde? (4). Og endnu vigtigere: hvis årsagsvejen er unik for hver enkelt person, hvorfor skulle vi så forvente at finde én samlende "årsag" til depression? (4)

Men vi marcherer videre — og hvor er bedre at lede, når svarene er svære at finde, end i tarmens mikrobiom? Den søgen bygger på den voksende forståelse af "tarm-hjerne-aksen", som inkluderer centralnervesystemet, det autonome nervesystem og tarmens eget nervesystem. Kommunikationen går begge veje: hjernen kan påvirke funktioner i tarmen, og tarmen kan påvirke hjernen (5).

I kernen af den her tovejs-kommunikation sidder mikrobiotaen — altså sammensætningen af bakterier i tarmen (5). Kunne mikrobiotaen hænge sammen med depression?

Nørd med Mikrobiota og den "bakterielle kerne" +

"Mikrobiomet" er betegnelsen for det "udvidede genom" som tarmbakterierne giver os — altså hvilke gener der udtrykkes, og hvilke funktioner de udfører. "Mikrobiotaen" er betegnelsen for selve bakterierne — altså hvilke bakterier der er til stede, og i hvilke mængder.

Gennem vores evolution har mennesket koloniseret hvert hjørne af planeten, med vidt forskellige kostvaner i radikalt forskellige miljøer. Vores mave-tarm-kanal er en af de største grænseflader mod omverdenen (ud over huden) — den står både for fordøjelse og optagelse af næring, og for den første linje i immunforsvaret.

I tarmen, særligt tyktarmen, sidder et dynamisk økosystem af bakterier. På det bredeste niveau er der 4 hoveddivisioner, kaldet "phyla": Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria og Proteobacteria. De udgør vores "bakterielle kerne", hvor størstedelen tilhører de to første.

Inden for hvert phylum er der et væld af forskellige slægter (genus), og inden for hver slægt individuelle arter. Det er netop i sammensætningen på slægts- og artsniveau, at den store variation mellem mennesker ses. Mangfoldigheden i tarmen afspejler altså dybden og bredden af variation inden for hvert hovedphylum.

Studiet

Studiet lavede to analyser: først en analyse af hollandske deltagere fra to kohorter, derefter en genetisk analyse af sammenhængen mellem mikrobiota og egentlig depression (major depressive disorder, MDD).

Den første analyse undersøgte bakteriel mangfoldighed og dens sammenhæng med depression i to kohorter:

• Rotterdam-studiet (RS): 1.054 deltagere uden antidepressiv medicin, med afføringsprøver og en vurdering af depressive symptomer
• HELIUS-kohorten: 1.539 deltagere, også med afføringsprøver og en (anden) depressionsvurdering

Resultaterne fra hver kohorte blev kombineret i en meta-analyse, præsenteret med to mål der er almindelige i mikrobiom-forskning:

• Alfa-diversitet: mangfoldigheden inde i én person — altså hvor mange forskellige bakteriearter der findes i ét individs tarm
• Beta-diversitet: forskellen mellem personer — altså hvor forskellig én persons bakteriesammensætning er fra en andens

Derefter brugte forskerne genetiske data til en såkaldt Mendelsk randomisering (MR) — en metode til at undersøge mulige årsags-sammenhænge mellem de identificerede bakterier og depression.

Hvad fandt de?

Sammenhæng mellem mangfoldighed og depression: Alfa-diversitet var negativt forbundet med depressive symptomer i begge kohorter — altså: mindre mangfoldig tarmflora hang sammen med flere depressive symptomer. Beta-diversitet hang sammen med symptomer i Rotterdam-kohorten, men det blev ikke genfundet i HELIUS-kohorten.

24 bakterieslægter blev identificeret som forbundet med depressive symptomer i Rotterdam-kohorten, og 13 af dem blev genfundet i HELIUS. Af de 13 var 9 negativt forbundet — altså: jo lavere mængde af de bakterier, jo flere depressive symptomer.

Styrker og svagheder

Styrkerne: for et så komplekst studiedesign med afføringsprøver var den samlede stikprøve på 2.593 deltagere stor. Analysen justerede for faktorer der kunne påvirke både tarmflora og depression (fx syrepumpehæmmere, rygning, alkohol, køn, alder), og var begrænset til folk uden antidepressiv medicin. Kombinationen af en "opdagelses-" og en "validerings"-kohorte reducerede risikoen for tilfældige fund (mere om det nedenfor). Og den genetiske analyse gav et ekstra indblik i retningen af effekten.

Svaghederne: de to kohorter brugte forskellige skalaer til at måle depression, hvilket kan påvirke klassificeringen (de to redskaber ser dog ud til at stemme nogenlunde overens) (6). Vigtigere var det at de depressive symptomer lå i den meget lave ende af skalaerne i begge kohorter — hvilket kan betyde for lidt styrke til at opdage stærkere sammenhænge. Og den genetiske MR-analyse byggede på svage genetiske varianter (mere om det nedenfor).

Den smarte metode: opdagelse + validering

At bruge en "opdagelses-" og en "validerings"-kohorte er en simpel måde at sikre at et fund i én analyse ikke bare er tilfældigt eller skyldes ukontrollerede faktorer. Her blev Rotterdam-kohorten brugt til at finde de tarmbakterier der hang sammen med depression, og HELIUS-kohorten til at bekræfte at fundene ikke bare afspejlede den ene kohortes særtræk.

Værdien af det viste sig tydeligt: i Rotterdam-kohorten var 24 bakterieslægter forbundet med depression. Havde man kun haft den ene kohorte, kunne man have overvurderet sammenhængen. Ved at bruge HELIUS til at gentage analysen endte man med 13 slægter, der pegede samme vej i begge.

Den interessante detalje: grænserne for genetisk analyse

MR-analysen her er et godt eksempel på begrænsningerne ved genetisk analyse. Normalt starter man med genetiske data fra store "genom-vide" studier (GWAS) for at finde genetiske varianter forbundet med det man undersøger.

Men for mikrobiomet var der enten ingen eller meget få genetiske varianter, der var stærkt forbundet med de bakterier man havde fundet i kohorterne. Som kompromis brugte man svage varianter — men det begrænser styrken og præcisionen af enhver MR-analyse (7). Da man kombinerede varianterne til én samlet genetisk risikoscore, var der ingen sammenhæng med depression overhovedet.

Hvad er det værd?

Når man tager to dårligt forståede områder og lægger dem sammen, er det fristende at overfortolke. Så lad os starte med en påmindelse: vi kradser stadig kun i overfladen af både mikrobiomet og årsagerne til depression.

Det betyder at man skal holde sig inden for det vi faktisk ved. Det første er at de fire dominerende bakterie-phyla blev fundet i begge kohorter, hvilket stemmer med hvad vi ved om tarmfloraen generelt (8).

Men det er svært at sige om der findes en bestemt "signatur" i tarmfloraen ved depression (9). Der er evidens for at folk med depression har lavere niveauer af Firmicutes og højere Bacteroidetes (10). Men med tarmflorаens komplekse taksonomi producerer forskellige studier en bred vifte af forskellige sammenhænge (9).

Og her kommer et helt afgørende fund: i en analyse af alle etniciteter i HELIUS-kohorten forsvandt sammenhængen mellem alfa-diversitet og depression, efter man justerede for personlighedstrækket neuroticisme (11).

Det rejser det centrale spørgsmål: er en bestemt bakterie-sammensætning bare en "medrejsende" sammen med andre depressions-faktorer — eller bidrager den faktisk årsagsmæssigt? Det ved vi ikke. Og enhver der lader som om vi har endegyldige svar om tarmflora og humør, er ude på for tynd is.

Der er dog én bred konklusion der kan være nyttig: alfa-diversitet ser konsistent ud til at hænge sammen med positive helbredsudfald, inkl. færre depressive symptomer (11). Men det er endnu vigtigere at huske at effekten af kost på depression er lille og forplumret af andre adfærdsmæssige faktorer der også forbedrer humøret (12). Den mest effektive ikke-medicinske behandling for depression er terapi (13).

Sådan bruger du det i praksis

I et så komplekst område er det rart at have brede markører for sundhed — og det ser ud til at alfa-diversitet (mangfoldigheden i din tarmflora) er en sådan positiv markør. I praksis: jo større mangfoldighed i tarmbakterierne, jo bedre, som en bred tommelfingerregel.

Og det er godt at vide at tarmfloraen reagerer på kost — særligt komplekse, ufordøjelige kulhydrater (fibre), der giver bakteriel fermentering og et mangfoldigt bakteriesamfund (14,15). Kort sagt: mangfoldighed i kostens komplekse kulhydrater svarer til mangfoldighed i tarmfloraen — og det hænger bredt sammen med bedre helbred.

Det her er et fascinerende forskningsfelt, og tarm-hjerne-aksen er reel. Men der er stor forskel på "reel" og "noget du kan bruge til at behandle din depression med en probiotika-kur". Pas på dem der sælger dig det sidste på baggrund af det første.